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Science子刊:希望之城溶瘤病毒联合CAR-T细胞疗法结果积极

2020年9月7日/医麦客新闻 eMedClub News/--希望之城的的研究人员近期在Science Translational Medicine杂志发表最新研究成果,在临床前研究中,研究人员已经成功的结合了溶瘤病毒和CAR-T细胞疗法。




在这项临床前研究中,研究人员通过基因工程使溶瘤病毒进入肿瘤细胞,并在肿瘤细胞表面表达CD19蛋白,然后,研究人员使用CD19定向的CAR-T细胞识别并攻击这些肿瘤细胞。

该研究的资深作者Saul Priceman博士说:“我们的研究表明溶瘤病毒是一种强大而有前途的方式,与CAR-T细胞疗法战略性组合后,能够更有效地靶向实体瘤。”

Yuman Fong博士补充说:“该病毒能够突破免疫抑制肿瘤微环境的阻碍。它进入癌细胞,利用细胞自身的机制自我复制,并对癌细胞进行改造,使其表达截短形式的CAR-T细胞靶标CD19。”

CD19-CAR-T细胞疗法被美国FDA批准用于治疗B细胞淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病。这项新研究可能会扩大CD19-CAR-T细胞在实体瘤中的治疗。


溶瘤病毒联合CAR-T细胞疗法

研究人员首先在实验室创建了溶瘤病毒(OV19t),通过基因工程使OV19t分别进入三阴性乳腺癌细胞系、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、头颈癌以及脑肿瘤细胞中产生截短的CD19(CD19t)。然后将CD19-CAR-T细胞与OV19t体外结合并在小鼠中进行治疗研究。

研究人员有几个关键发现。Priceman实验室的博士后研究员Anthony Park博士表示:“当我们用OV19t感染肿瘤细胞时,我们观察到第一个表明会发挥作用的信号。肿瘤细胞表达CD19t的时间比溶瘤病毒杀死它们的时间要早得多,这为我们提供了一个被CD19-CAR-T细胞靶向的机会,它们两者的结合具有强大的协同作用。”

研究人员还表明,已经通过溶瘤病毒和CAR-T细胞组合治愈了癌症的小鼠表现出了长时间的抗肿瘤免疫保护作用。

Park补充说:“免疫系统建立了对肿瘤的记忆反应。一旦消灭了肿瘤,在最初的联合治疗后,小鼠就被保护免受肿瘤复发的影响。”

实体瘤在免疫学上是冷肿瘤,这意味着它们通常对利用人体自身免疫系统对抗癌症的疗法没有反应。引入病毒逆转了肿瘤恶劣的微环境,使其更易于接受CAR-T细胞疗法。

该研究表明了希望之城在寻找更好的免疫疗法治疗癌症。几年前,Priceman,Fong和Stephen J. Forman就在探讨如何将溶瘤病毒和CAR-T细胞疗法相结合,治疗实体瘤。

Priceman说:“这是一个简单的概念,但取得今天的结果,我们也经过了许多实验,我们正在设计一项临床试验,以对患者进行这种组合测试。”

该试验将首先测试OV19t在实体瘤患者中的安全性。如果发现这是安全有效的,则可以依次检测溶瘤病毒和CAR-T细胞疗法。该试验预计于2022年开始。


CAR-T治疗实体瘤的局限性

众所周知,嵌合抗原受体(CAR)-T细胞治疗已经彻底的改变了癌症的治疗方法,靶向CD19的CAR-T细胞已经成为一种极具希望的癌症免疫治疗策略,在治疗难治性B细胞恶性肿瘤中获得了持久的缓解。目前为止,已经上市的三款CAR-T细胞产品(Kymriah、Yescarta和Tecartus)均是针对血液肿瘤,在实体瘤的治疗上效果不佳。

与血液肿瘤相比,实体瘤上缺乏选择性和高表达的表面抗原、抗原异质性,免疫抑制性微环境,以及实体瘤厚实的物理屏障等让细胞疗法难以有效发挥。

实体瘤塑造的肿瘤微环境(TME)不仅限制淋巴细胞的转运和浸润,还下调了它们在肿瘤部位的活性、扩增和持久性。除了免疫抑制性TME和缺乏独特和均质表达的肿瘤抗原之外,实体瘤中癌细胞群的固有可塑性和靶抗原丢失变体的选择性生长增加了额外的复杂性,为CAR-T疗法的有效性提供了进一步的挑战。



溶瘤病毒:联合策略的理想对象

溶瘤病毒(Oncolytic Virus, OV)的原理是通过对自然界存在的一些致病力较弱的病毒进行基因改造制成特殊的溶瘤病毒,利用靶细胞中抑癌基因的失活或缺陷从而选择性地感染肿瘤细胞,在其内大量复制并最终裂解摧毁肿瘤细胞。同时它还能激发免疫反应,吸引更多免疫细胞来继续杀死残余癌细胞。

作为免疫疗法的新生力量,近几十年来,溶瘤病毒是治疗策略引起了广泛关注,相关研究也取得了巨大进展。2015年FDA批准的Amgen(安进)公司的T-vec(Imlygic,I型单纯疱疹病毒)上市,用于黑色素瘤患者的局部治疗,是首个获得FDA批准的溶瘤病毒治疗药物,也是目前严格来说上市获得认可的唯一一款溶瘤病毒产品。2016年又分别在欧洲和加拿大获批上市。

在溶瘤病毒对抗癌症的两种方式中后者起着重要的作用,溶瘤病毒在快速裂解肿瘤细胞的同时会释放肿瘤特异性抗原,诱发全身性的抗肿瘤反应,增加肿瘤组织处的天然免疫系统细胞,但肿瘤微环境也会通过各种调节方式来抑制这些免疫细胞的抗肿瘤反应,降低了溶瘤病毒的治疗效果。

而溶瘤病毒被认为是一种开启局部免疫反应以“加热”肿瘤的手段,且越来越多的临床证据表明,它可以加强肿瘤对免疫调节检查点抑制剂、CAR-T细胞等免疫治疗方法的反应率,成为联合治疗策略中的理想对象。

对于CAR-T疗法,溶瘤病毒被认为是其联合策略的理想对象在于:(1)它可选择性感染和/或在恶性细胞中复制,以尽量减少CAR靶向健康组织的传递;(2)已经有证据表明溶瘤病毒可以将实体瘤的免疫抑制微环境重新调整为更有利于T细胞活性的微环境(3)溶瘤病毒有能力选择性地裂解被感染的细胞并招募内源性抗病毒免疫应答(4)已经具有在临床试验中证明了安全性和有效性,并获得FDA批准的产品。